Agonisti, agonisti inversi ed antagonisti

L’occupazione recettoriale è una teoria che afferma che l’unica entità in grado di determinare una risposta biologica è il complesso ligando-recettore e un recettore senza un ligando non è in grado di generare una risposta. Questa teoria è ormai superata in favore della teoria dell’attivazione costitutiva.
La teoria dell’attivazione costitutiva parte dal presupposto che i recettori esistano, indipendentemente dalla presenza di un ligando (come un farmaco), in due stati conformazionali: uno stato inattivo ed uno attivo. Tale teoria è nata da alcuni studi su recettori mutati accoppiati proteine G e su recettori mutati per fattori di crescita. Tali recettori mutati avevano la caratteristica di indurre una risposta biologicamente significativa indipendentemente dalla presenza di un ligando selettivo. In seguito si è osservato che al di là di tali mutazioni un po’ tutti i recettori possiedono la proprietà di poter esistere in conformazione attiva o inattiva; tale equilibrio in assenza del ligando agonista è spostato verso la conformazione inattiva. Alla luce di questa nuova teoria l’agonista è quel ligando che mostra una maggiore affinità per il recettore che si trova nello stato attivo e favorisce la formazione del complesso ligando-recettore attivo.
Tale teoria ha permesso anche di chiarire il meccanismo degli agonisti inversi. L’agonista inverso produce esattamente un effetto di segno opposto a quello dell’agonista. Ad esempio, il recettore del GABA presenta, oltre, il sito di legame del neurotrasmettitore, anche siti di riconoscimento di agonisti allosterici su cui si legano le benzodiazepine (si comportano da modulatori positivi in quanto potenziano il legame recettore-GABA). Sugli stessi siti utilizzati dalle benzodiazepine si possono legare agonisti inversi che quindi producono effetti di segno opposto rispetto a quello prodotto dalle benzodiazepine; se queste hanno effetti di tipo ansiolitico, anticonvulsivante, miorilassante, gli agonisti inversi sui recettori delle benzodiazepine producono effetti di tipo opposto quindi ansiogenico, proconvulsivante ecc.. Dal punto di vista del meccanismo, l’agonista inverso ha maggiore affinità per il recettore che si trova allo stato inattivo e ciò facilita la formazione di un complesso farmaco-recettore inattivo.

Alla luce di questa teoria, ancora, si definiscono antagonisti quei ligandi che hanno la stessa attività sia per lo stato attivo del recettore sia per lo stato inattivo; non influenzano quindi l’equilibrio tra le due conformazioni ma occupano il recettore sia nello stato attivo che inattivo. Dal punto di vista funzionale accade che viene inibita l’azione sia degli agonisti che degli agonisti inversi.

Antagonismo competitivo
L’antagonismo competitivo avviene quando l’agonista (A) e l’antagonista (B) competono per lo stesso sito di legame sul recettore. Le curve di risposta per l’agonista sono spostate a destra in modo correlato alla concentrazione dell’antagonista così che la DE50 per l’agonista aumenta linearmente con la concentrazione dell’antagonista.

Antagonismo con legame pseudoirreversibile

Se l’antagonista si lega allo stesso sito dell’agonista in modo irreversibile o pseudoirreversebile (lenta dissociazione ma non legame covalente), esso provoca uno spostamento della curca dose-risposta a destra con un’ulteriore riduzione della risposta massima.

Antagonismo non competitivo

L’antagonismo non competitivo (o allosterico) avviene quando l’antagonista si lega su un sito diverso dal sito di legame dell’agonista determinando inibizione della risposta.

L’attivazione di un recettore da parte di un farmaco può essere ritenuta un segnale iniziale che viene successivamente amplificato dalla cellula. Cellule differenti hanno differenti proprietà di amplificazione; così un debole segnale recettoriale potrebbe non produrre nessuna risposta visibile in uno dei tipi cellulari e determinare invece un potente segnale in un altro.
Consideriamo 3 tipi di farmaci in 3 diversi tipi cellulari.
Nella cellula I, che amplifica debolmente uno stimolo, il farmaco A produce una risposta tissutale completa e dovrebbe essere classificato come agonista puro. Il farmaco B produce una parziale risposta tissutale (submassimale) e sarebbe un agonista parziale. Il farmaco C non produce nessuna risposta, ma nonostante ciò occupa il recettore, antagonizzando quindi gli effetti sia del farmaco A sia del farmaco B; dovrebbe essere definito antagonista.
Quando gli stessi farmaci sono testati sulla cellula II, che possiede un più efficiente meccanismo di accoppiamento stimolo-risposta, il farmaco A rimane un agonista puro, anche il farmaco B è ora un agonista puro, e il farmaco C, la cui efficacia era insufficiente a provocare una risposta fisiologica nella cellula I, è ora un agonista parziale. Le proprietà di questi farmaci non sono cambiate; è variata solo l’efficacia dei sistemi di segnale. In questo modo viene modificata la classificazione per questi tre farmaci. Il farmaco B da agonista parziale diventa agonista puro, il farmaco C da antagonista diventa un agonista parziale.
Questa progressione continua quando questi farmaci sono testati nella cellula III, che ha un dispositivo di trasmissione del segnale ancora più efficiente. Ora tutti e tre i farmaci si comportano da agonisti puri.
Questo esempio illustra il potenziale errore nel classificare i farmaci sulla base di ciò che essi fanno piuttosto di ciò che sono. Quello che i farmaci fanno dipende dal recettore e dalle proteine associate.

Differenze di efficacia di un farmaco

Articolo creato il 3 marzo 2010.
Ultimo aggiornamento: vedi sotto il titolo.

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  • gio

    Ciao! Volevo chiederti qual è la differenza tra antagonista allosterico e agonista inverso…c’è qualcosa che mi sfugge…nel concreto non riesco a cogliere la differenza…mi sembra che funzionino allo stesso modo e che diano lo stesso risultato ma per l antagonista allosterico alfa è uguale a 0 e per l agonista inverso è uguale a -1…avrei bisogno anche di un esempio che sia diverso da quello che gia conosco che mi confonde ancora di più e cioe beta carboline e pigrotossina-che non funziona come esempio perché la pigrotossina è un antagonista con un meccanismo non allosterico perche non mi cambia conformazione del recettore- secondo cui le beta carboline alterano la conformazione del recettore gaba chiudendo il canale…ma non è cio che fa anche un antagonista allosterico cambiare la conformazione del recettore? (Tralasciando la pigrotossina che lega il canale bloccandolo senza alterare la sua conformazione)
    Grazie, spero di essere stata chiara

    • gio

      Non so forse quello che mi sfugge è anche il meccanismo d azione di un agonista inverso, forse non agisce sempre cambiando la conformazione del recettore? Mah, ho un po di confusione!

      • Ciao!
        Tralasciando picrotossina e beta-carboline di cui non conosco il meccanismo, cerco di essere più chiaro sul concetto.
        Consideriamo, ad esempio, il recettore del GABA. Il GABA ha effetti ansiolitico, sedativo, miorilassante (ed altri) e si lega al recettore (in un sito che indichiamo con R). Questo recettore presenta anche altri siti di legame (che indichiamo con A e B) su cui possono eventualmente legarsi altre molecole.

        – Un AGONISTA, ad esempio le benzodiazepine, sono in grado di legarsi al recettore del GABA, specificamente sul sito A. Le benzodiazepine sono agonisti perchè legandosi al sito A potenziano l’effetto del GABA, quindi aumentano gli effetti ansiolitico, sedativo, miorilassante.

        – Un AGONISTA INVERSO si lega ALLO STESSO SITO dell’agonista (quindi sempre nel sito A) ma produce un EFFETTO OPPOSTO; pertanto, se le benzodiazepine hanno effetti ansiolitico ed anticonvulsivante, l’agonista inverso ha effetti contrari, quindi ansiogenico e proconvulsivante.

        – Un ANTAGONISTA ALLOSTERICO, invece, si lega AD UN SITO DIVERSO dal sito di legame dell’agonista (ossia al sito B) determinando INIBIZIONE DELL’EFFETTO.
        La differenza dell’antagonista allosterico rispetto all’agonista inverso, quindi, è innanzi tutto il sito di legame (B anziché A); inoltre l’antagonista allosterico blocca la funzione del recettore ma SENZA dare effetto opposto.

        Spero di aver risposto alla tua domanda. Ciao!