Biotrasformazione dei farmaci

L’organismo considera il farmaco una sostanza estranea e tende perciò ad eliminarla. Affinché tali sostanze possano penetrare nel nostro organismo devono avere delle caratteristiche di liposolubilità e non ionizzazione. Allo stesso tempo, però, se tali caratteristiche dovessero permanere, il farmaco resterebbe nell’organismo e non sarebbe eliminato. L’organismo cerca tramite processi di biotrasformazione (o metabolizzazione) di trasformare le caratteristiche del farmaco in modo da renderlo:

  • Più ionizzato, quindi meno liposolubile, in modo che possa andare incontro a processi di eliminazione ed escrezione a livello dei vari organi escretori.
  • Meno affine per le proteine plasmatiche e tissutali.

Questo discorso è molto importante per i farmaci liposolubili mentre quelli idrosolubili, di solito, vengono escreti immodificati per via renale.
La biotrasformazione è un’attività che si ha principalmente a livello del fegato; tuttavia tale attività può avvenire a livello di parecchi altri distretti e organi sebbene con importanza inferiore (apparato gastroenterico, reni, polmoni, plasma). Essa dipende dal flusso ematico epatico e dall’attività degli enzimi metabolizzanti.

I processi di biotrasformazione dei farmaci si dividono in 2 fasi:

  • Reazioni di I fase (o non sintetiche) Sono processi di attivazione del farmaco rappresentati da ossidazione, riduzione, deaminazione ossidativa, idrolisi che servono per introdurre dei gruppi polari idrofili o a smascherarli se sono già presenti nella molecola di partenza. I sistemi enzimatici coinvolti nelle reazioni di I fase sono localizzati principalmente nel reticolo endoplasmatico degli epatociti in cui il sistema microsomiale citocromo P450 (CYP450) è responsabile delle reazioni di ossidazione. Tale citocromo è un enzima che riduce un ossigeno sul substrato, dando origine alle reazioni di ossidazione, idrolisi ed altre forme. Esistono degli isoenzimi responsabili di specifiche reazioni, di cui le più importanti in relazione al metabolismo dei farmaci sono: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 E CYP2E1; CYP3A4 è la principale isoforma ed è espresso anche nella parete intestinale determinando in alcuni casi una riduzione del farmaco realmente disponibile per l’effetto farmacologico.
    Gli isoenzimi non sono presenti in tutti gli organismi ma ci sono delle reazioni presenti solo in alcune specie animali (ecco perché effetti non osservati durante la sperimentazione preclinica sugli animali possono non manifestarsi o essere diversi quando lo stesso farmaco è somministrato nell’uomo).
    Il corredo dei citocromi è sottoposto a controllo genetico e possono esistere consistenti differenze nella capacità metabolica in relazione alla razza ed allo stato di metabolizzatore lento o rapido.
    L’attività di tali enzimi in un paziente, inoltre, può essere aumentata o diminuita per effetto dell’azione di altre sostanze che sono contemporaneamente assunte a scopo terapeutico o voluttuario e che si comportano, rispettivamente, da induttori o inibitori enzimatici.

    • Gli induttori enzimatici agiscono aumentando la capacità metabolica di questi citocromi e, pertanto, altri farmaci assunti contemporaneamente, che siano substrati di questi citocromi, saranno metabolizzati più velocemente cosicché sarà necessario aumentare la dose del farmaco al fine di garantire l’efficacia terapeutica.
    • Gli inibitori enzimatici si legano in modo irreversibile ai citocromi impendendone l’attività cosicché la velocità di eliminazione del farmaco viene ridotta con conseguente accumulo e rischio di tossicità; ne consegue una riduzione della dose da somministrare.
      È importante ricordare che il succo di pompelmo contiene derivati cumarinici e bioflavonoidi che sono inibitori enzimatici del CYP3A4 a livello intestinale; di conseguenza, quando il succo di pompelmo è assunto insieme a farmaci che sono substrati del CYP3A4, ne aumenta la loro concentrazione plasmatica (riducendone la biotrasformazione) con conseguente rischio di tossicità.
  • Reazioni di II fase (o sintetiche)  Sono processi di coniugazione in cui si ha il legame del farmaco di partenza, o del metabolita derivato dai processi della prima fase, con dei substrati endogeni. I substrati endogeni possono essere acidi come: acido glucuronico, acido solforico, acido acetico, acido benzoico, ecc.; possono essere aminoacidi come: glicina, cisteina, glutammina, serina, lisina; anche il glutatione è un substrato endogeno.
    Queste reazioni di coniugazione possono essere considerate dei processi di detossificazione, dato che tramite esse si ottengono dei metaboliti meno attivi e più idrosolubili. I sistemi enzimatici coinvolti nelle reazioni di biotrasformazione di II fase sono generalmente citosolici.
    C’è una specificità per quanto riguarda questi accoppiamenti dato che:

    • La coniugazione con acido glucuronico può avvenire tramite l’uridil-glucosio-glucuronil-transferasi solo su raggruppamenti quali OH, COOH, SH, NH2.
    • La metilazione avviene su raggruppamenti come OH, NH2;
    • La coniugazione con amminoacidi avviene solo su raggruppamenti COOH;
    • La coniugazione con acidi grassi solo su OH.

Ci deve essere la presenza di un gruppo funzionale, l’enzima che permette la coniugazione e la disponibilità del substrato endogeno. L’ultimo elemento può influenzare la quantità di coniugato che si può formare.

Dai processi di metabolizzazione possono derivare metaboliti più tossici o con un’attività più selettiva dei prodotti di partenza o sostanze che determinano epatotossicità, retinopatia, nefrotossicità; possono essere in genere dei derivati o degli intermedi particolarmente reattivi che vanno a istituire un legame covalente che possono portare a lesioni, formazione di apteni e quindi allergie, mutazioni, neoformazioni e cancro.

  • La codeina viene trasformata in morfina che è più potente dal  punto di vista analgesico.
  • Il cortisone viene trasformato in idrocortisone che è più attivo.
  • Il diazepam viene trasformato in:
    • nordiazepam che ha un’emivita plasmatica doppia rispetto al suo precursore.
    • xazepam che ha l’emivita plasmatica di un quarto del precursore.
  • Il fenilbutazone può avere azione antinfiammatoria ed oligosurica a seconda se viene trasformato in:
    • ossifenilbutazone (possiede solo azione antinfiammatoria)
    • g-idrossi-fenilbutazone (possiede solo azione oligosurica).
  • L’imipramina viene trasformata in desipramina che è più potente come antidepressivo.

Se si considera la metabolizzazione del paracetamolo, della dose somministrata il 5% viene eliminato in forma immodificata, il 55% viene eliminato dopo coniugazione con acido glucuronico, il 30% come coniugato dell’acido solforico. Se il dosaggio di questa sostanza eccede la disponibilità di questi substrati, il farmaco può andare incontro a processi di I fase da cui deriva un intermedio particolarmente reattivo e tossico che è l’N-acetil-parafenil-chinopirina che può essere coniugato con glutatione e dare un prodotto non tossico. Il problema sorge quando il glutatione non è disponibile: si ha l’effetto tossico di questo intermedio, a meno che dall’esterno non si intervenga con cisteina e lo si faccia coniugare con questa.

Secondo alcuni autori esisterebbe anche una III fase di biotrasformazione: tramite tali reazioni che avvengono a livello del canale gastroenterico si può avere la deconiugazione del prodotto coniugato con il ripristino del metabolita attivo. Alcuni di questi farmaci possono essere riassorbiti come tali, altri che hanno assunto delle caratteristiche di idrosolubilità inun certo momento necessitano di un’azione enzimatica che scinde questo coniugato in modo che il farmaco torni con le sue caratteristiche di liposolubilità e possa essere riassorbito. Le reazioni di deconiugazione possono avvenire a livello gastrointestinale o possono avvenire tramite enzimi secreti nella bile la quale, se va incontro a modificazioni quantitative, determinerà anche una variazione della quantità di enzimi deconiuganti. Queste reazioni possono anche avvenire grazie agli enzimi prodotti dalla flora batterica. Ci sono tuttavia delle situazioni in cui la flora batterica intestinale può essere inibita, come in terapie antibiotiche, e l’effetto terapeutico del farmaco diventa meno efficace o inefficace.
Infine, il circolo enteroepatico può essere influenzato dalla presenza di sostanze entero-assorbenti, usate nella diarrea, che inducono il riassorbimento.
Tutto ciò comporta un aumento dell’emivita plasmatica del farmaco che invece di essere eliminato attraverso le feci è riassorbito.

La fase di biotrasformazione insieme a quella di escrezione costituisce la fase di eliminazione.

Articolo creato il 01 marzo 2010.
Ultimo aggiornamento: vedi sotto il titolo.

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