Desensitizzazione dei recettori-canale

La desensitizzazione è una proprietà intrinseca dei recettori-canale che determina la riduzione della capacità del recettore di andare incontro a quelle modificazioni conformazionali necessarie al funzionamento del suo canale intrinseco. È un fenomeno causato dall’attivazione continua del recettore-canale ed è completamente reversibile appena il farmaco (o il ligando in generale) si stacca dal recettore-canale.
In sintesi, quando un ligando non si stacca dal recettore in tempi ottimali determina desensitizzazione: il ligando è legato al recettore ma il canale è chiuso.
La desensitizzazione può essere:

  • Omologa, se è specifica per il recettore che viene attivato.
  • Eterologa: se è estesa anche ad altri recettori che utilizzano la stessa via di trasduzione del segnale o gli stessi effettori.

Nella desensitizzazione si riconoscono due componenti: una rapida (I), in cui il 50% dei recettori si inattiva in poche centinaia di millisecondi; una lenta (D), dove il 50% dei recettori si inattiva in molto più tempo. I canali che sono intrinseci al recettore passano da una struttura conformazionale all’altra che viene innescata dalla presenza del neurotrasmettitore; se il farmaco persiste, il canale si trova in uno stato di inattivazione denominato desensitizzato che dal punto di vista conformazionale corrisponde al canale inattivato. Normalmente quando un recettore-canale viene attivato da un agonista, il canale passa da uno stato di riposo ad uno stato attivo: il canale si apre e conduce gli ioni. Il canale passa spontaneamente allo stato inattivo, ma se il farmaco agonista persiste, il canale permane per un tempo più lungo in uno stato conformazionale che corrisponde ad uno stato inattivo del canale che è lo stato che non conduce. Questo passaggio allo stato desensitizzato è modulato da protein-chinasi (di tipo A o di tipo C) che possono fosforilare la parte intracellulare del recettore.
L’esempio caratteristico è quello dei terminali nervosi della giunzione neuromuscolare che, quando stimolati ad alta frequenza, non solo liberano il neurotrasmettitore ma anche un peptide (CGRP -peptide correlato al gene della calcitonina-) che attiva dei meccanismi che portano ad un aumento della concentrazione intracellulare di cAMP che attiva la PKA che fosforila la parte interna del recettore favorendo lo stato desensitizzato di questo canale. Tale peptide ha un ruolo importante nel danno che si instaura dopo stimolazione cronica con questi farmaci.
Si potrebbe pensare che il passaggio del canale dallo stato attivo allo stato inattivo-desensitizzato sia accompagnato da una riduzione di affinità del neurotrasmettitore o del farmaco nei confronti del recettore. In realtà avviene l’esatto contrario. Un canale nello stato desensitizzato è molto più affine al legame con il ligando agonista. L’acetilcolina ha una attività per lo stato di riposo del canale di circa 100 µM, cioè necessita di tale quantità per legare il 50% dei recettori nicotinici, mentre nello stato inattivato l’attività dell’acetilcolina passa a 5 µM, che allo stato desensitizzato passa ad 1µM.
La desensitizzazione è un fenomeno importante perché ha due implicazioni farmacologiche:

  1. È un fenomeno che si instaura rapidamente e reverte altrettanto rapidamente e completamente; la rapidità consente l’uso di alcuni farmaci come la succinilcolina che è utilizzata per bloccare la trasmissione neuromuscolare (non è un anestetico ma è usato con l’antestetico perché l’anestesia si potrebbe estinguere oltre un certo grado; per evitare ciò si associano questi farmaci che bloccano la trasmissione neuromuscolare con desensitizzazione). La succinilcolina, come la tubocurarina, fa parte dei curari che chimicamente sono alcaloidi naturali; la tubocuranina, però, è un bloccante neuromuscolare che non agisce per desensitizzazione ma agisce con meccanismo competitivo nei confronti dell’acetilcolina. Il farmaco lega il recettore nicotinico in un certo sito in cui si lega l’acetilcolina e per competizione blocca la trasmissione neuromuscolare. La succinilcolina, invece, opera per desensitizzazione attraverso un meccanismo depolarizzante, infatti blocca la trasmissione neuromuscolare ma è un farmaco agonista del recettore nicotinico: lo attiva ma a differenza dell’ACh non è degradata dall’ACh-esterasi e la sua persistenza sul recettore nicotinico rende il canale desensitizzato. In un paziente in cui viene somministrata succinilcolina vi sarà una prima fase di attivazione e dopo si ha la paralisi della muscolatura per blocco.
     
  2. Intossicazione   acuta   da  anticolinesterasici.   Questi   sono   farmaci   che   inibiscono l’ACh-esterasi, sono  irreversibili  e  hanno  interesse terapeutico  ma soprattutto tossicologico. Questi inibitori sono composti che appartengono alla classe degli organofosforici (insetticidi e gas nervini) che legano in maniera irreversibile l’ACh-esterasi e di conseguenza inducono una paralisi muscolare; la loro pericolosità è aggravata dalla liposolubilità: possono così attraversare la barriera emato-encefalica con effetti sul SNC. La paralisi è preceduta da fascicolazioni muscolari come per la succinilcolina, perché il blocco dell’ACh-esterasi mantiene proprio l’ACh nel vallo sinaptico e si hanno quei segni da iperattivazione del recettore nicotinico seguiti da paralisi.
    Un altro esempio è dato dalla nicotina, un alcaloide derivato dalla Nicotiana Tabacum, che ad alte dosi è un antagonista del recettore colinergico e la sua funzione cronica porta alla desensitizzazione dei recettori nicotinici neuronali. Questo meccanismo determina una riduzione persistente della trasmissione che causa un fenomeno paradosso (nell’assunzione cronica di nicotina) che è la up-regulation. Gli stessi recettori nicotinici desensitizzati per l’uso cronico di nicotina vanno incontro ad una maggiore sintesi per cui ne aumenta il numero a livello del vallo sinaptico colinergico.

Articolo creato il 5 marzo 2010.
Ultimo aggiornamento: vedi sotto il titolo.

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