Desensitizzazione e tolleranza dei recettori accoppiati a proteine G

Come i recettori-canale, anche i recettori accoppiati a proteine G vanno incontro a desensitizzazione, solo che è una desensitizzazione diversa perché mentre il recettore-canale desensitizza rapidamente in quanto questa è una proprietà intrinseca al recettore stesso ed è facilmente inattivato in riferimento alla somministrazione del farmaco (ad esempio, la desensitizzazione del recettore-canale avviene per somministrazione di una dose singola di succinilcolina), nel caso delle proteine G si ha una perdita della risposta recettoriale dovuta soltanto al trattamento cronico da farmaci agonisti del recettore accoppiati alle proteine G.
Il trattamento cronico con farmaci attivi sulle proteine G può indurre un fenomeno di tolleranza farmacologica su base farmacodinamica, prettamente legato al meccanismo d’azione dei farmaci e correlato alle modificazioni dei recettori che vengono esposti cronicamente ad un farmaco.
È un fenomeno che reverte con la sospensione della terapia.
Le conseguenze di tolleranza in corso di terapia sono:

  • La stessa dose di farmaco può non essere sufficiente a controllare la malattia ed occorre aumentare il dosaggio per ottenere lo stesso effetto; ovviamente si potrà andare incontro ad un nuovo stato di tolleranza.
  • Possibilità che la sospensione rapida della malattia si accompagni ad un effetto rimbalzo dovuto ad uno squilibrio recettoriale. Ad esempio, se il soggetto è trattato con broncodilatatori, agonisti del recettore b-adrenergico, e si sospende bruscamente la terapia, il soggetto può andare incontro a crisi asmatica; se il soggetto è trattato con farmaci antiipertensivi che attivano un recettore adrenergico, la sospensione brusca della terapia può causare una crisi ipertensiva (come nel caso di utilizzo di clonidina).

Alla base di questi fenomeni c’è la desensitizzazione del recettore cioè la perdita della capacità di trasduzione del segnale. Come per i recettori-canale, la desensitizzazione può essere:

  • Omologa, quando la perdita di attività dell’agonista è specifica per il recettore attivato.
  • Eterologa, se l’attivazione prolungata di un sistema recettoriale può indurre la desensitizzazione di un altro sistema recettoriale presente sulla stessa membrana e che utilizza lo stesso meccanismo di attivazione del segnale oppure gli stessi effettori.

I meccanismi responsabili sono la fosforilazione del recettore su residui di serina e treonina e l’internalizzazione del complesso recettore-ligando.

  • Il processo di fosforilazione, che è la prima tappa del processo, è mediato da protein-kinasi A e C a livello della terza ansa citoplasmatica; è seguito dalla perdita della capacità del recettore di attivare la proteina G (disaccoppiamento tra recettore e proteina G); non viene così trasdotto il segnale fino ad arrivare alla riduzione del numero di recettori di membrana col fenomeno seguente della down-regulation cioè quel fenomeno che porta alla riduzione del numero dei recettori di membrana.
  • Dopo che il complesso recettore-ligando è stato fosforilato ed internalizzato, può essere degradato o riciclato sulla membrana (risensitizzazione). Il dimero beta/gamma recluta chinasi specifiche dei recettori accoppiati alla proteina G (GRK); le GRK fosforilano il recettore su residui di serina e treonina sulla parte intracellulare del recettore. Questa fosforilazione fa aumentare l’affinità del recettore per una proteina citoplasmatica denominate beta-arrestina che trasloca sulla membrana e determina il distacco del recettore dalla proteina G. A questo punto il recettore può essere internalizzato in endosomi dopo essere stato rivestito da clatrina. Il recettore può essere degradato da enzimi lisosomiali (quindi si ha down-regulation) o può ritornare sulla membrana cellulare (risensitizzazione). In questo secondo caso, le pompe ATP-dipendenti che mantengono costante il pH degli endosomi fosforilano il recettore provocando il distacco della beta-arrestina.

Articolo creato il 6 marzo 2010.
Ultimo aggiornamento: vedi sotto il titolo.

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