Recettore dell’insulina

Il recettore dell’insulina è costituito da due catene polipeptidiche alfa identiche che sporgono sulla superficie esterna della membrana plasmatica e da due subunità beta transmembrana, con il dominio carbossi-terminale che si estende nel citosol della cellula. Le catene alfa contengono il dominio con il sito di legame dell’insulina, mentre i domini intracellulari delle catene beta contengono il sito attivo della protein-chinasi.
A differenza degli altri recettori TRK, quando l’insulina si lega il recettore non dimerizza perché è già presente sottoforma di dimero con le due catene beta legate tramite un ponte cistinico.
L’insulina regola il metabolismo e l’espressione dei geni.

  • Per quanto riguarda il regolamento del metabolismo, il legame dell’insulina alle catene alfa del recettore attiva la tirosina-chinasi presente nelle catene beta che, così, fosforila residui tirosinici della catena beta opposta. L’autofosforilazione apre il sito attivo della chinasi che così può fosforilare residui tirosinici di altre proteine bersaglio; una di queste è il substrato del recettore dell’insulina-1 (IRS-1).
    L’enzima fosfatidil-inositolo-3-kinasi (PI-3K) si unisce a IRS-1 attraverso il dominio SH2 e, una volta attivato, converte il lipide di membrana fosfatidil-inositolo-2-fosfato (PIP2) in fosfatidil-inositolo-3-fosfato (PIP3) che attiva un’altra chinasi, la proteina-chinasi B (PKB). Quando si lega al PIP3, la PKB viene fosforilata e attivata da un’altra chinasi, la fosfatidil-inositolo-chinasi 1 (PDK1). A questo punto la PKB può fosforilare le sue proteine bersaglio, tra cui c’è la glicogeno-sintasi-chinasi 3 (GSK3); quest’ultima, quando è fosforilata, viene inattivata, quindi la cascata di proteine indotta dall’insulina stimola la sintesi di glicogeno.
    Inoltre, PDK1 fosforila la chinasi inibente l’apoptosi (AKT) e questa fosforila GluT4 (un trasportatore del glucosio) che trasloca nella membrana e permette l’ingresso di glucosio nella cellula. Nel diabete e nell’obesità si ha insulino-resistenza proprio perché manca questa via.
  • Per quanto riguarda il regolamento della trascrizione genica, il legame dell’insulina alle catene alfa del recettore attiva la tirosina-chinasi presente nelle catene beta che, così, fosforila residui tirosinici della catena beta opposta. L’autofosforilazione apre il sito attivo della chinasi che così può fosforilare residui tirosinici di altre proteine bersaglio; una di queste è il substrato del recettore dell’insulina-1 (IRS-1).
    Un residuo tirosinico fosforilato di IRS-1 diventa il punto di ancoraggio del dominio SH2 della proteina Grb2. Quest’ultima porta nel complesso un’altra proteina detta Sos. Quando si lega a Grb2, Sos catalizza la sostituzione di GDP con GTP nella proteina Ras. A questo punto Ras è attivata e quindi può attivare la protein-chinasi Raf-1 che così fosforila MEK a livello di due residui di serina (attivandola) e questa fosforila MAPK su un residuo di treonina e su uno di tirosina, attivandola. MAPK entra così nel nucleo e fosforila fattori di trascrizione nucleari come Elk-1, attivandoli. Elk-1 attivato si unisce a SRF per stimolare la trascrizione di un gruppo di geni necessari per la divisione cellulare.

PI3K è un enzima citoplasmatico che presenta una subunità C (di fosforilazione) ed una subunità R (che ha il dominio SH2). Può essere attivata sia da proteine G trimeriche sia da recettori associati a fattori di crescita.
PDK1, tramite fosforilazione di AKT attiva anche una via di sopravvivenza tramite:

  • Trascrizione di geni importanti per la crescita e la proliferazione cellulare.
  • Inibizione dell’apoptosi.

Ciò fa capire che questa via deve essere spenta altrimenti possono insorgere tumori.
Oltre la via del recettore insulinico, ci sono anche vie citosoliche attivate dai recettori TRK:

  • Via delle MAPK.
  • Via mediata da STAT5 (STAT = signal transducer and activator of transcription: è un fattore di trascrizione)
  • Via del movimento e dell’adesione cellulare (RAC-Rho, per l’assemblaggio dei filamenti).

Articolo creato il 6 marzo 2010.
Ultimo aggiornamento: vedi sotto il titolo.

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