Recettori intracellulari

Così definiti per distinguerli dai recettori di membrana (o di superficie), i recettori intracellulari sono proteine nucleari o citoplasmatiche (solo i recettori dei glucocorticoidi, dei mineralcorticoidi e del progesterone) che in seguito all’interazione con i rispettivi ligandi sono in grado di controllare l’espressione genica. I ligandi devono attraversare la membrana cellulare per entrare nel citoplasma, perciò devono essere molecole lipofiliche o avere un carrier specifico.
In generale, tutti i recettori intracellulari sono formati da una singola catena polipeptidica di 400-1000 aminoacidi che presenta:

  • Una regione N-terminale.
  • Una regione che lega il DNA di circa 70 amminoacidi, composta da un dominio denominato “zinc finger”, ricco in cisteine organizzate intorno ad un atomo di zinco.
  • La porzione C-terminale contiene i siti per il legame dell’ormone e per la dimerizzazione del recettore.
  • Un dominio di legame col ligando (LBD): è formato da circa 12 eliche transmembrana, di cui le eliche 3, 5 e 6 formano una tasca idrofobica (per l’ormone lipofilico) ove l’ormone si posiziona. In seguito all’unione si ha il cambio conformazionale dell’elica 12 che si posiziona in modo tale da intrappolare l’ormone.
  • Un dominio a/b: lega dei complessi proteici nucleari che sono importanti per la regolazione della trascrizione; in questo dominio ci sono dei siti di legame per i cooregolatori. Il dominio a/b rappresenta un sottodominio che interagisce con proteine nucleari che devono formare un complesso con il recettore posto sulla sequenza del DNA.
  • Un dominio e: presenta altri sottodomini che legano delle proteine inibitorie che appartengono alle heat shock proteins (HSP 90, 70, 56); quando il recettore non è legato all’ormone tali proteine sono legate al recettore e lo mantengono nella forma silente.
  • Un dominio f: si trova in prossimità carbossi-terminale e la sua funzione non è ben nota.

Attraversato il doppio strato lipidico della membrana, il ligando interagisce con il proprio recettore a livello intracellulare (se si tratta di recettori citosolici) o a livello nucleare (se si tratta di recettori nucleari).
Il recettore normalmente è presente in una forma non attiva, legato a strutture proteiche che hanno la funzione di mantenere il recettore in forma quiescente, in modo tale che non possa essere espressa la propria azione. Queste proteine che inibiscono il recettore sono definite proteine dello shock termico (HSP = heat shock protein). Normalmente il recettore inattivo è presente in una conformazione ripiegata a 90 gradi e legato alle HSP. In seguito al legame con l’ormone a livello della sezione carbossi-terminale, il recettore passa da 90 a 180 gradi e stacca le HSP. Si scopre così la porzione centrale del recettore, quella ad affinità per il DNA. Il recettore attivato si lega con un altro recettore attivo tramite la porzione carbossi-terminale e, così dimerizzato, si dirige verso il nucleo, vi penetra ed interagisce con specifiche sequenze di DNA chiamate elementi di risposta ormonale (HRE) situati a monte di un promotore genico; in questo modo viene favorita o inibita la trascrizione. Siccome questi recettori sono modulatori della sintesi proteica, l’effetto si instaura lentamente (alcune ore) e perdura a lungo.

Per i recettori degli estrogeni, del progesterone e degli ormoni tiroidei, in seguito a stimolazione dei recettori dopaminergici in particolari aree cerebrali, è possibile anche un’attivazione in assenza di ligando. Questo tipo di attivazione meno frequente avviene per modificazioni post-traduzionali (in genere fosforilazione del substrato). In seguito alla stimolazione di vari recettori di membrana, si ha la produzione di secondi messaggeri che stimolano delle protein-chinasi che, mediante fosforilazione attivano il recettore intracellulare. Le principali chinasi coinvolte in questo processo sono in genere la protein-chinasi (PKA) e la protein-chinasi C (PKC).

I recettori intracellulari possono regolare alcune funzioni intracitoplasmatiche oltre alla regolazione genomica. Tale tipo di regolazione è stata osservata in cellule ovariche esposte all’azione dell’estradiolo in cui si sono osservati aumenti del calcio intracellulare così rapidi da essere incompatibili con una regolazione a livello nucleare.

Articolo creato il 27 settembre 2010.
Ultimo aggiornamento: vedi sotto il titolo.

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