Stati patologici e risposta farmacologica

La presenza di stati patologici può influire in modo significativo sull’esito delle terapie farmacologiche.

A livello epatico Essendo il fegato l’organo più importante per la biotrasformazione dei farmaci, il metabolismo e l’escrezione biliare di alcuni farmaci possono essere compromessi in pazienti con alterazioni della funzione epatica. La capacità metabolica si riduce soprattutto in presenza di necrosi del tessuto epatico e, in particolare, il metabolismo ossidativo risulta più compromesso nei pazienti con cirrosi epatica o altre epatopatie gravi. In caso di pazienti affetti da cirrosi epatica, i farmaci possono evitare il metabolismo di primo passaggio a causa della formazione di circoli collaterali tra il sistema venoso portale e la circolazione sistemica. Questa condizione comporta un aumento della concentrazione plasmatica dei farmaci e una riduzione della biotrasformazione dei profarmaci in metaboliti attivi. I processi di coniugazione con acido glucuronico non subiscono modificazioni rilevanti, mentre l’attività di altri enzimi coniugativi può risultare compromessa. Alterazioni della secrezione biliare possono interferire negativamente con la clearance epatica di farmaci che utilizzano prevalentemente questa via escretrice, soprattutto se sono caratterizzati da un elevato peso molecolare.
Da ciò si deduce che, soprattutto per i farmaci a basso indice terapeutico che subiscono un’importante biotrasformazione epatica, le dosi dovrebbero essere opportunamente ridotte.

A livello renale Essendo il rene l’organo più importante per l’escrezione dei farmaci, l’insufficienza renale è causa di un’alterazione della clearance di quei farmaci che dipendono primariamente dal rene per la loro escrezione; ciò dipende dalla ridotta velocità di filtrazione glomerulare a seguito di tale patologia. In presenza di disfunzioni renali gravi, oltre ai meccanismi di escrezione, possono risultare modificati anche la biodisponibilità, la distribuzione e il legame dei farmaci con le proteine plasmatiche. L’alterata distribuzione può dipendere da vari meccanismi, tra cui:

  • Variazioni del pH sistemico, quali l’acidosi uremica o l’alcalosi associata alla deplezione di potassio. Lo stato di acidosi sistemica, evocato dall’uremia, può alterare la permeabilità della barriera emato-encefalica e facilitare la distribuzione dei farmaci nel sistema nervoso centrale con incremento del rischio di effetti abnormi.
  • Riduzione della capacità di legame tra farmaco e proteine plasmatiche a causa dell’ipoalbuminemia associata alla sindrome nefrosica, o dello spiazzamento dei farmaci dovuto alla presenza di sostanze acide endogene che si accumulano nei pazienti uremici.
  • Alterazioni dello stato di idratazione.

Farmaci escreti dal rene in forma prevalentemente immodificata o quelli che danno origine a metaboliti attivi tramite processi di biotrasformazione epatica, possono indurre reazioni avverse in pazienti con insufficienza renale se vengono somministrati a dosi convenzionali. In questi casi è necessario procedere alla riduzione della dose.

A livello gastro-intestinale Alcune patologie dell’apparato gastro-intestinale possono interferire sia con la velocità di assorbimento che con la quantità che può essere assorbita dopo somministrazione orale dei farmaci. Ad esempio, pazienti affetti da pancreatite cronica hanno una ridotta capacità di immettere secrezioni alcaline nel lume intestinale, con un possibile rallentamento nella disgregazione delle formulazioni farmaceutiche e quindi dell’assorbimento dei principi attivi.
La velocità di svuotamento gastrico è un fattore importante nell’assorbimento dei farmaci, poiché influenza la loro velocità di trasferimento dallo stomaco all’intestino tenue, dove si verifica la maggior parte dei processi di assorbimento. In generale, un aumento della velocità di svuotamento gastrico o della motilità gastro-intestinale fa aumentare la velocità di assorbimento di un farmaco e viceversa. Tuttavia, nel caso di farmaci scarsamente solubili, vale il principio opposto. È importante ricordare che una variazione della velocità di assorbimento non determina necessariamente una variazione della quantità di farmaco assorbita.
A causa di malassorbimento, l’assorbimento di alcuni farmaci risulta ridotto ma ci sono anche casi di un maggior assorbimento.

A livello cardiaco L’insufficienza cardiaca, ovvero l’incapacità del cuore di garantire una gittata ematica sufficiente a soddisfare le esigenze metaboliche dei tessuti, è una delle cause più importanti e più frequenti di alterazione dei processi farmacocinetici. Una caratteristica importante di questa patologia è la formazione di edemi a livello dei tessuti gastro-intestinali, con conseguente rallentamento dello svuotamento gastrico, riduzione della motilità intestinale e alterazione del flusso ematico splancnico, che nell’insieme possono compromettere l’assorbimento e il picco di concentrazione plasmatica di farmaci somministrati per via orale.
Sempre a causa di una ridotta perfusione ematica, anche la clearance epatica e renale può essere compromessa.

A livello polmonare L’insufficienza polmonare può influenzare la cinetica dei farmaci, causando ipossia e modificazioni emodinamiche che sono spesso associate a riduzioni del flusso ematico renale ed epatico. L’ipossia acuta grave (PO2 < 40 mmHg) può compromettere direttamente la funzione degli enzimi farmaco-metabolizzanti, causando una diminuzione della loro efficienza di biotrasformazione.
La ventilazione meccanica a pressione positiva può interferire con il ritorno venoso al cuore e quindi con la gittata cardiaca. In questi pazienti si può quindi verificare un rallentamento dell’assorbimento dei farmaci dai siti intramuscolari o sottocutanei.

A livello tiroideo La presenza di ipertiroidismo può influenzare numerosi parametri fisiologici correlati all’assorbimento, alla distribuzione e all’eliminazione dei farmaci. In particolare, l’assorbimento di alcuni farmaci nel tratto digerente può essere potenziato, il legame farmaco-proteico risulta in genere diminuito e il metabolismo ossidativo e coniugativo tende ad aumentare.

Articolo creato il 12 settembre 2010.
Ultimo aggiornamento: vedi sotto il titolo.

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